Una nuova strategia pre-trapianto di successo, senza chemio o radioterapia

Uno studio recentemente pubblicato su Nature ha riferito una nuova strategia per massimizzare la pulizia della nicchia ematopoietica senza chemio-radioterapia o lavaggio con anticorpi monoclonali nel trapianto di cellule staminali/progenitrici ematopoietiche (HSPC). Fra i co-autori dell’articolo anche Francesco Romano, uno dei vincitori dell’edizione 2025 della Fellowship Gianni Bonadonna, che grazie alla borsa di studio lavora con l’autore principale Pietro Genovese presso il Dana-Farber Cancer Institute di Boston.
I ricercatori si sono posti l’obiettivo di trovare un’alternativa alla chemioterapia o radioterapia genotossiche pre-trapianto nel trapianto di HSPC e nelle terapie geniche, poiché chemio e radioterapia comportano significative morbilità e mortalità, precoci e tardive, correlate al trattamento. Si sono concentrati sugli anticorpi monoclonali mirati a KIT, già studiati come possibile alternativa ma con una farmacocinetica che comporta il rischio di deplezione delle cellule trapiantate; i ricercatori hanno identificato modifiche degli amminoacidi nel dominio extracellulare di KIT che interrompono il legame di due anticorpi monoclonali terapeutici, compromettendo la via di segnalazione mediata dal fattore delle cellule staminali senza influenzare l’espressione o la funzionalità di KIT. Hanno introdotto queste mutazioni nelle cellule staminali ematopoietiche (HSPC) in combinazione con l’interruzione dell’enhancer eritroide BCL11A: questa strategia di co-selezione in vivo di cellule geneticamente modificate ha permesso un trattamento prolungato con regimi anti-KIT che ha portato a un maggior arricchimento in vivo, evitando al contempo la selezione clonale. Come concludono gli autori, questi risultati «supportano il potenziale rivoluzionario dell’editing degli epitopi per la progettazione di trapianti di cellule staminali ematopoietiche di nuova generazione. Separando il condizionamento delle cellule staminali dalla tossicità, questo approccio supera gli ostacoli chiave alla più ampia diffusione delle terapie geniche e cellulari. Inoltre, la somministrazione congiunta in vivo di terapie e modifiche degli epitopi potrebbe sfruttare la selezione immuno-mediata per arricchire le cellule geneticamente modificate all’interno dell’ospite. Immaginiamo un futuro in cui i pazienti ricevano terapie salvavita con cellule staminali senza rischi di aplasia prolungata, infertilità o tumori secondari, e con un ricovero ospedaliero minimo o nullo».