Nuove indicazioni sui driver e le dinamiche della risposta alle terapie a bersaglio molecolare nel tumore mammario HER2+/ER+

Uno studio condotto da ricercatori della Fondazione Michelangelo, appena pubblicato su Nature Communications, ha esaminato i cambiamenti longitudinali dei marcatori trascrittomici e immunitari durante il trattamento neoadiuvante in carcinomi della mammella HER2+/ER+.
Gli autori hanno utilizzato biopsie tumorali seriali ottenute al basale, al giorno 14 e dopo la conclusione della terapia neoadiuvante in pazienti arruolate nello studio NA-PHER2, per scoprire biomarcatori predittivi della risposta e studiare i cambiamenti che compaiono nel tumore e nel suo microambiente durante il trattamento; il NA-PHER2 trial ha analizzato l’efficacia di una terapia neoadiuvante con blocco di HER2 e CDK4/6 senza chemioterapia, con o senza terapia endocrina, in pazienti con tumore mammario HER2+ER+. Questo sottotipo ha tassi di risposta inferiori agli attuali trattamenti standard che includono la chemioterapia, sviluppare approcci di terapia alternativi che siano guidati dai biomarcatori potrebbe migliorare gli esiti clinici, riducendo al contempo le tossicità non necessarie.
L’elevata infiltrazione immunitaria e la bassa espressione di mRNA per ESR1 sono stati i principali determinanti della probabilità di ottenere una risposta patologica completa. Una stratificazione basata sulla valutazione di Ki67 al giorno 14 e all’intervento chirurgico ha consentito di individuare tre gruppi (Ki67 HighHigh, LowHigh, LowLow), con dinamiche di espressione divergenti sia nel tumore, sia nello stroma. La persistenza di valori di Ki67 elevati al giorno 14 è un segno di resistenza al trattamento. Il gruppo HighHigh ha mostrato un’infiltrazione immunitaria anomala e una sovraespressione al basale di possibili target terapeutici come PAK4, mentre nel gruppo LowLow entro la fine della terapia compare un fenotipo Luminale A. Come concludono gli autori, questi risultati «fanno luce sui meccanismi e sulle dinamiche associati alle diverse risposte dei tumori HER2+ER+ a seguito del targeting delle principali vie del segnale driver di malattia. Inoltre contribuiscono alla progettazione di strategie di de-escalation o escalation adatte alle singole esigenze terapeutiche nel carcinoma mammario HER2+/ER+. Le pazienti con elevata infiltrazione immunitaria e bassa espressione di ER per esempio potrebbero non essere sottoposte alla chemioterapia e potrebbero essere invece candidate ai trattamenti mirati analizzati nello studio NA-PHER2. Al contrario, il gruppo di tumori HighHigh, piuttosto resistente alla combinazione di farmaci somministrata, potrebbe richiedere trattamenti mirati a PAK4 o con farmaci che intervengano modificando il microambiente tumorale».