Nivolumab in associazione a ipilimumab a basso dosaggio nel carcinoma mammario metastatico HER2-negativo

Lo studio di fase II NIMBUS, pubblicato di recente su Nature Communications, ha mostrato un beneficio clinico e un tasso di risposta più elevato nel carcinoma mammario metastatico HER2-negativo altamente mutato, trattato con un regime di doppia immunoterapia a base di nivolumab e ipilimumab a basso dosaggio.
Diverse evidenze indicano che i tumori con elevato carico mutazionale tumorale potrebbero rispondere meglio a un doppio blocco dei checkpoint immunitari e dati preclinici e clinici hanno suggerito che una combinazione dell’anti-PD-1 nivolumab con l’anti-CTLA-4 ipilimumab, potrebbe attivare meccanismi complementari che promuovono l’attività antitumorale delle cellule T. Lo studio NIMBUS èuno studio di fase II che ha coinvolto 30 pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo iper-mutato, trattate con nivolumab più ipilimumab a basso dosaggio (1 mg/kg ogni sei settimane) per due anni o fino alla progressione della malattia. Il tasso di risposta è stato del 20% e le pazienti con un carico mutazionale tumorale più elevato hanno mostrato una tendenza al miglioramento della sopravvivenza libera da progressione di malattia e della sopravvivenza globale. Analisi genomiche esplorative hanno suggerito che le mutazioni di ESR1 e PTEN potrebbero essere associate a una scarsa risposta, mentre il beneficio clinico è stato associato a una riduzione o a nessuna variazione della frazione tumorale rilevata con analisi seriali del DNA tumorale circolante durante il trattamento. Come concludono gli autori, «Lo studio corrobora altre evidenze disponibili secondo cui il carico mutazionale tumorale può fungere da biomarcatore clinico utile ad ampliare l’accesso agli inibitori dei checkpoint immunitari nelle pazienti con sottotipi di carcinoma mammario metastatico diversi dal triplo-negativo PD-L1-positivo. Inoltre, possiamo ipotizzare che le pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo-negativo PD-L1-positivo e carico mutazionale tumorale elevato potrebbero essere trattate esclusivamente con un regime basato sull’immunoterapia, evitando così la necessità di una terapia concomitante a base di farmaci citotossici. Se convalidati, questi risultati potrebbero aiutare a personalizzare l’uso degli inibitori dei checkpoint immunitari tra le pazienti con carcinoma mammario metastatico ad alto carico mutazionale tumorale».