L’additività predice l’efficacia delle terapia nei tumori avanzati

Un nuovo studio pubblicato di recente su Nature Cancer, applicando un modello di additività clinica ai risultati di sopravvivenza libera da progressione di malattia di tutti gli studi sulle terapie di combinazione in fase avanzata condotti tra il 1995 e il 2020 che hanno poi portato a un’approvazione della FDA statunitense, hanno dimostrato che la maggior parte delle associazioni di farmaci clinicamente utili deve il proprio successo alla presenza di principi attivi farmacologici efficaci, piuttosto che al fatto di diventare “più che una semplice addizione” di farmaci.
Come affermano gli autori, «Per molti tipi di tumore, i trattamenti conosciuti più efficaci implicano una terapia combinata. Dato il vasto numero di combinazioni possibili, dare priorità alle associazioni di farmaci con maggiori probabilità di successo in clinica è una necessità fondamentale». In questo studio, i ricercatori propongono un modello di additività dei farmaci sulla sopravvivenza libera da progressione di malattia per valutare se l’efficacia clinica delle combinazioni di farmaci approvate sia stata additiva o sinergica: non è una differenza soltanto semantica, perché implica la necessità o meno di un meccanismo di interazione positiva fra i farmaci della combinazione terapeutica affinché esplichino il loro effetto clinico. Il modello di additività proposto è stato applicato ai risultati di sopravvivenza libera da progressione di malattia di tutti gli studi sulle terapie di combinazione nei tumori avanzati che hanno portato a un’approvazione da parte della FDA statunitense tra il 1995 e il 2020, per i quali erano disponibili dati abbinati sulla combinazione e sulla monoterapia; i risultati mostrano che il modello predice accuratamente l’efficacia clinica della maggior parte delle combinazioni di farmaci approvati, prevedendo il successo di ogni studio positivo e il fallimento della maggior parte degli studi negativi. Solo il 5% delle combinazioni era più che additiva in maniera significativa: l’accuratezza del modello di additività e la scarsità di interazioni sinergiche suggeriscono che l’eterogeneità del tumore, e non l’interazione farmaco-farmaco, sia la principale fonte del beneficio clinico con le combinazioni di terapie antitumorali approvate. L’eterogeneità del tumore può inoltre spiegare l’apparente incoerenza tra le sinergie osservate a livello preclinico e l’additività che invece si evidenzia in clinica: la sinergia può verificarsi a determinate concentrazioni in una frazione di pazienti, come avviene nelle colture cellulari, senza influenzare sensibilmente la sopravvivenza a livello di popolazione. Come concludono gli autori, «La coerenza tra 25 anni di risultati di studi che hanno cambiato la pratica clinica e il modello di additività suggerisce che quest’ultimo potrebbe essere utile per la progettazione prospettica di studi di fase 3 sulle terapie combinate. Stimando le distribuzioni di sopravvivenza, il modello di additività può prevedere la probabilità di successo di nuove combinazioni di farmaci in diversi tipi di tumore e aiutare così a disegnare i progetti di studi e guidare le analisi statistiche. Pertanto, il modello di additività dei farmaci ha il potenziale per migliorare il tasso di successo degli studi di fase 3, accelerando così i progressi nel trattamento del cancro».