I cambiamenti evolutivi del tumore del polmone a piccole cellule durante la terapia

Le traiettorie evolutive del tumore del polmone a piccole cellule (SCLC) durante il corso della terapia sono state individuate grazie a un’analisi genomica approfondita pubblicata di recente su Nature che ha mostrato pattern genomici associati con la sensibilità e la resistenza alla chemioterapia.
Nonostante i progressi nella caratterizzazione delle basi molecolari del SCLC, i pattern che comportano l’evoluzione clonale e i meccanismi che causano la resistenza ai farmaci sono tuttora poco chiari. Ipotizzando che le alterazioni del genoma tumorale influenzino i fenotipi clinici di sensibilità alla chemioterapia, di progressione del tumore e di recidiva, gli autori hanno determinato la filogenesi del tumore alla diagnosi e durante la chemioterapia e l’immunoterapia attraverso il sequenziamento di 160 tumori da 65 pazienti. I risultati hanno mostrato un’omogeneità clonale in siti tumorali distinti nei SCLC non trattati, mentre la chemioterapia di prima linea a base di platino ha portato a un’esplosione dell’eterogeneità genomica all’interno del tumore e della diversità clonale. Uno spostamento verso i cloni ancestrali è risultato alla base della recidiva del tumore, mentre un’efficace radioterapia o immunoterapia hanno indotto una successiva nuova espansione dei cloni fondatori con un danno genomico acquisito con la chemioterapia di prima linea. «I nuovi farmaci vengono tipicamente sperimentati in seconda o terza linea di trattamento, quasi sempre con un’efficacia limitata. Ipotizziamo che questo fenomeno possa essere dovuto, almeno in parte, al massiccio aumento dell’eterogeneità clonale in seguito alla chemioterapia di prima linea», affermano gli autori. «Nonostante la finestra temporale complessivamente breve delle cure cliniche, un trattamento efficace con radioterapia o immunoterapia può accelerare l’emergere di cloni ancestrali con cicatrici genomiche indotte dal platino che successivamente causano recidivte». Questi dati pongono il clone ancestrale comune più recente al centro dell’evoluzione del genoma tumorale e, come concludono i ricercatori, «sottolineano la necessità di future strategie terapeutiche da adattare per colpire la componente cellulare dannosa del clone fondatore per migliorare l’esito dei pazienti con SCLC».