Primi incoraggianti risultati con le CAR-T e pembrolizumab nel mesotelioma pleurico

Un’immunoterapia ‘combinata’ che includa una terapia con cellule CAR-T e anti-PD-1 ha dimostrato risultati promettenti nei tumori solidi: la strategia è risultata fattibile, sicura e ha dato evidenza di efficacia antitumorale in pazienti con mesotelioma pleurico maligno, come ha rivelato per la prima volta nell’uomo uno studio pubblicato di recente su Cancer Discovery.
La terapia con cellule CAR-T induce risposte terapeutiche curative e durevoli in pazienti con tumori ematologici, ma i tentativi di trattare i tumori solidi con questo approccio hanno avuto finora un successo limitato, principalmente a causa di un’espressione eterogenea degli antigeni, dell’incapacità di ottenere un’adeguata infiltrazione del tumore da parte delle cellule T e dell’inibizione delle funzioni delle cellule CAR-T da parte di un microambiente tumorale immunosoppressivo. Gli autori hanno perciò sviluppato una terapia con CAR-T mirata alla mesotelina da somministrare a livello locale nell’area del tumore, scegliendo la mesotelina come antigene-bersaglio di superficie per la sua iper-espressione e per l’associazione con l’aggressività della malattia; i ricercatori hanno combinato questa terapia con CAR-T all’uso dell’anti-PD-1 pembrolizumab perché in un modello murino avevano osservato in precedenza come la funzionalità delle cellule CAR-T si esaurisca quando ci sono tumori estesi, in parte a causa delle vie di segnalazione inibitorie da PD-1/PD-L1.
Per questo studio hanno quindi iniettato nella pleura di 27 pazienti da 0.3 a 0.6 milioni di CAR-T; la procedura si è rivelata sicura e ben tollerata, con le cellule CAR-T ancora rilevabili nel sangue periferico a oltre 100 giorni di distanza nel 39% dei pazienti. Diciotto pazienti hanno ricevuto quindi pembrolizumab e fra questi la sopravvivenza globale mediana dall’infusione di CAR-T è stata di 29.3 mesi, con una sopravvivenza globale a un anno dell’83%. In otto pazienti la malattia è rimasta stabile per sei mesi od oltre, due hanno mostrato una risposta metabolica completa alla PET. «La somministrazione locale di una terapia con CAR-T mirata alla mesotelina seguita da pembrolizumab è fattibile, sicura e ha dimostrato evidenze di attività antitumorale in pazienti con mesotelioma pleurico maligno. I nostri dati perciò sostengono l’opportunità di indagare un’immunoterapia di combinazione con cellule CAR-T e anti-PD-1 nei tumori solidi», concludono gli autori.