Neratinib e fulvestrant sono attivi nel tumore mammario metastatico con HER2 mutato

Un nuovo studio pubblicato su Clinical Cancer Research dimostra che la combinazione del pan-inibitore irreversibile di HER neratinib con l’anti-HER2 fulvestrant è attiva nel carcinoma mammario metastatico positivo ai recettori degli estrogeni e con HER2 mutato non amplificato, indipendentemente da un precedente trattamento con inibitori di CDK4/6.
Lo studio MutHER, un trial di fase II a singolo braccio e multi-coorte, ha arruolato 40 pazienti con un tumore mammario di stadio IV e una mediana di tre precedenti trattamenti. Il trial comprendeva tre coorti: pazienti mai trattate con fulvestrant positive ai recettori degli estrogeni (11), pazienti già trattate con fulvestrant positive ai recettori degli estrogeni (24) e pazienti negative ai recettori degli estrogeni (5). Con la combinazione di neratinib e fulvestrant la mediana di sopravvivenza libera da progressione di malattia è stata pari a 24 mesi nel gruppo delle pazienti già trattate con fulvestrant, 20 mesi nelle pazienti naïve, 8.5 mesi nel gruppo negativo ai recettori degli estrogeni; il tasso di beneficio clinico è risultato rispettivamente del 38%, 30% e 25% nelle tre coorti e l’evento avverso di grado 3 più comune è stata la diarrea, nel 25% delle pazienti. La sensibilità a neratinib può essere influenzata dall’istologia del tumore mammario e dalla localizzazione della mutazione di HER2: un’istologia lobulare è risultata infatti particolarmente responsiva al trattamento, mentre alterazioni di HER2 L755 sono risultate associate a una minore efficacia; inoltre, la risposta alla terapia è stata accompagnata da un calo precoce nella frequenza di mutazioni di HER2 e la progressione di malattia invece all’acquisizione di mutazioni, dimostrando il valore del monitoraggio seriale del DNA tumorale circolante. In cinque pazienti alla progressione di malattia è stato aggiunto trastuzumab e ciò ha comportato tre risposte parziali e una malattia stabile, suggerendo che il ‘doppio’ blocco di HER2 possa essere importante per gestire le mutazioni di HER2. «Ulteriori indagini su trastuzumab in combinazione con neratinib sono perciò necessarie», concludono gli autori.