Cibisatamab in associazione con FAP-4-1BBL nel carcinoma del colon-retto metastatico con stabilità dei microsatelliti

Nuovi dati pubblicati di recente su Nature Medicine hanno dimostrato la fattibilità di combinare l’attivazione delle cellule T contro gli antigeni tumorali, mediante cibisatamab, alla co-stimolazione localizzata tramite il ligando FAP-4-1BB, con evidenza di un’attivazione immunitaria e un’indicazione preliminare di un’attività antitumorale nel carcinoma del colon-retto metastatico con stabilità dei microsatelliti (mCRC).
In questo studio di fase 1b 52 pazienti con mCRC e microsatelliti stabili, in progressione dopo due o più terapie precedenti, hanno ricevuto cibisatamab con dosi crescenti di FAP-4-1BBL ogni una o 3 settimane, dopo un pretrattamento con obinutuzumab per mitigare la formazione di anticorpi anti-farmaco. La combinazione ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile, con una sindrome da rilascio di citochine riscontrata in 30 pazienti e tossicità gastrointestinali (colite) in 7. Il trattamento ha determinato una comprovata attivazione immunitaria sistemica e le biopsie tumorali hanno mostrato un aumento dell’infiltrazione intratumorale di cellule CD8+; risposte parziali confermate sono state osservate in 7 pazienti (13,5%). Nonostante diverse limitazioni, come sottolineano gli autori, «I risultati clinici, farmacodinamici e dei biomarcatori sono coerenti e supportano il razionale biologico della combinazione di anticorpi bispecifici che attivano le cellule T con la co-stimolazione di 4-1BB localizzata nel tumore e giustificano ulteriori indagini su questa strategia nei tumori solidi. Cibisatamab in associazione con FAP-4-1BBL dimostra che la co-stimolazione localizzata può potenziare l’attivazione delle cellule T intratumorali e l’attività antitumorale, mantenendo allo stesso tempo un profilo di sicurezza accettabile, nel mCRC con stabilità dei microsatelliti». In conclusione, osservano gli autori, «Questi risultati dimostrano in linea di principio che una co-stimolazione localizzata può aumentare l’efficacia degli attivatori delle cellule T, senza le tossicità sistemiche associate agli agonisti non mirati, e supportano l’ulteriore sviluppo di combinazioni di attivatori delle cellule T che incorporino una co-stimolazione specifica per il tumore».