Un metodo per superare le resistenze alla terapia mirata a FGFR nel colangiocarcinoma

Una terapia di combinazione con inibitori di FGFR e EGFR è stata proposta come trattamento migliorativo nel colangiocarcinoma con mutazioni di FGFR in uno studio pubblicato su Cancer Discovery, che mostra come l’inibizione dell’EGFR potenzi la terapia con inibitori FGFR in questi pazienti.
Quasi il 20% dei colangiocarcinomi intraepatici presenta fusioni cromosomiche, mutazioni puntiformi o delezioni in-frame di FGFR2; diversi inibitori selettivi di FGFR hanno mostrato efficacia in queste condizioni. Pertanto gli inibitori FGFR sono approvati per il trattamento del colangiocarcinoma avanzato con fusioni FGFR2, ma il tasso di risposta è moderato e la resistenza emerge rapidamente a causa di mutazioni FGFR2 secondarie acquisite o a causa di altri meccanismi meno definiti. Dopo un’analisi approfondita, condotta utilizzando modelli di colangiocarcinoma positivo alla fusione di FGFR2 derivati ​​dai pazienti per ottenere maggiori informazioni su questi profili clinici e per scoprire migliori strategie di trattamento, gli autori hanno scoperto che l’attivazione delle vie di segnalazione di EGFR riduce l’efficacia dell’inibitore di FGFR, limitando l’induzione della morte cellulare ai soli modelli sensibili e provocando resistenza in quelli insensibili, privi di mutazioni secondarie di FGFR2. L’inibizione dell’EGFR wild-type ha potenziato le risposte agli inibitori dell’FGFR in entrambi i contesti, sopprimendo in maniera duratura la segnalazione MEK/ERK e mTOR, aumentando l’apoptosi e causando consistenti regressioni tumorali in vivo. «Esiste ancora un urgente bisogno di migliorare l’efficacia della terapia mirata a FGFR, mitigarne la tossicità e identificare ulteriori opzioni terapeutiche per la malattia resistente agli inibitori di FGFR», affermano gli autori. «L’attivazione della segnalazione MEK/ERK protegge dalla morte cellulare e mantiene la proliferazione in risposta all’inibizione dell’FGFR, stando ai dati raccolti in una serie di modelli di colangiocarcinoma intraepatico FGFR2-positivo; l’attivazione della via di segnalazione di EGFR limita l’efficacia della terapia con inibitori FGFR e guida la resistenza adattativa nei modelli di colangiocarcinoma positivo alla fusione FGFR2 derivati ​​​​da pazienti. Questi dati pertanto suggeriscono l’opportunità dell’uso degli inibitori di EGFR per potenziare l’efficacia degli inibitori di FGFR nel setting naïve al trattamento e per superare la resistenza adattativa».