Osteosarcoma, identificato un target molecolare grazie alla surfaceomica

L’analisi a tappeto delle proteine della superficie cellulare e dei geni a queste connessi offre una nuova speranza per la cura degli osteosarcomi, per i quali ancora mancano farmaci coniugati a tossine, per esempio immuno-coniugati, efficaci e mirati: ricercatori del MD Anderson Cancer Center di Houston hanno presentato durante l’ultimo congresso dell’American Association for Cancer Research i risultati di un’analisi approfondita del surfaceoma degli osteosarcomi, individuando un target molecolare comune e un possibile principio attivo per cui è già iniziata la sperimentazione in vari modelli in vitro.
Si tratta di un’ottima notizia perché i farmaci coniugati con tossine mirati ad antigeni di superficie delle cellule neoplastiche sembrano essere armi molto promettenti per vari tumori solidi, ma nessuno finora aveva dimostrato un’attività negli osteosarcomi anche perché mancavano bersagli contro cui dirigerli, ovvero antigeni di superficie specifici per questi tumori che potessero garantire una selettività della risposta. Per identificare proteine selettivamente espresse negli osteosarcomi e non nei tessuti sani, Yifei Wang e i suoi collaboratori del MD Anderson Cancer Center di Houston hanno preparato estratti di proteine di superficie da linee cellulari normali, linee derivate da 4 pazienti con osteosarcoma e da tessuti di xenotrapianti derivati da pazienti con osteosarcoma; gli estratti sono stati analizzati con la spettrometria di massa, quindi sono stati confrontati con dati proteomici di tessuti normali o con osteosarcoma inclusi nel database pubblico ProteomicsDB; i ricercatori hanno inoltre sequenziato l’RNA di 101 campioni di osteosarcoma confrontandoli con quello di 54 diversi tessuti umani non neoplastici. Dal confronto di questa mole di dati di spettrometria e sequenziamento sono emersi i possibili candidati con un’espressione differenziale nei tumori e nei tessuti sani; questi possibili target sono stati poi validati attraverso analisi immunoistochimiche e citometria a flusso.
Con la spettrometria di massa sono state identificate 1156 proteine di superficie altamente espresse nei tumori, dal raffronto con i database 129 sono risultate iper-espresse soltanto negli osteosarcomi; i dati emersi dal sequenziamento dell’RNA hanno invece identificato 195 geni associati alla membrana iper-espressi nei tumori. Questa indagine approfondita ha consentito di trovare tre possibili obiettivi, i tre antigeni tumorali di superficie MT1-MMP, CD276 e MRC2; il primo ha il livello assoluto di espressione più elevato negli osteosarcomi, perciò è stato identificato come target prioritario e si è così provato a colpirlo con BT1769, un peptide biciclico associato all’antineoplastico monometil auristatina E.
I risultati ottenuti con il possibile farmaco coniugato di peptide-tossina sono promettenti: BT1769 è stato testato in 6 modelli di xenotrapianti da pazienti con osteosarcoma e in modelli di sarcoma di Ewing, che non esprimono MT1-MMP, dimostrando di inibire la crescita tumorale in tutti i modelli con una risposta completa mantenuta a 6 settimane in tre su sei; una minima attività è emersa anche nei modelli di sarcoma di Ewing. MT1-MMP è una metalloproteinasi di superficie che degrada la matrice extracellulare per favorire la migrazione cellulare ed è risultata iper-espressa anche in altri tumori, per esempio il carcinoma gastrico, oltre che coinvolta in vari stadi della progressione di questi tumori; lo scorso anno uno studio pubblicato su Scientific Reports ha tuttavia indicato che nonostante questo potrebbe essere superflua alla progressione dell’osteosarcoma, visto che in modelli di knockout genetico il tumore risulta in grado di crescere comunque. Gli studi perciò proseguono e i ricercatori statunitensi stanno procedendo con analisi di correlazione fra il livello di espressione del gene per MT1-MMP, la sua immunoistochimica e la risposta a BT1769.