Neratinib, fulvestrant e trastuzumab nel tumore mammario metastatico con mutazioni di HER2

Nuovi dati pubblicati di recente su Annals of Oncology mostrano un beneficio clinicamente significativo per una combinazione di neratinib, fulvestrant e trastuzumab nel carcinoma mammario metastatico con mutazioni di HER2, indicando inoltre la necessità di neratinib per l’efficacia di questa tripletta di farmaci.
I risultati provengono dallo studio basket di fase II SUMMIT che valuta la terapia a base di neratinib in pazienti con tumori solidi che presentano mutazioni HER2. Neratinib, un inibitore orale irreversibile pan-HER della tirosina chinasi con attività preclinica e clinica in pazienti con tumori con mutazioni di HER2, ha dimostrato di essere in grado di superare la resistenza endocrina nelle linee cellulari e negli xenotrapianti di cancro alla mammella con recettori ormonali positivi e mutazioni di HER2. Così in questo studio pazienti con carcinoma mammario metastatico e mutazioni di HER2 già sottoposte a una terapia con inibitori CDK4/6 hanno ricevuto neratinib+fulvestrant+trastuzumab (N+F+T), fulvestrant+trastuzumab (F+T) o fulvestrant da solo; nei casi in cui malattia era progredita con F+T o fulvestrant si poteva passare alla tripletta. Il tasso di risposta obiettiva delle pazienti trattate con N+F+T è stato del 39% (incluse una risposta completa e 21 risposte parziali) e la mediana di sopravvivenza libera da progressione di malattia è stata di 8,3 mesi; non si è verificata alcuna risposta nelle pazienti trattate con fulvestrant o F+T; le risposte osservate nelle pazienti passate a N+F+T indicano la necessità della presenza di neratinib nella tripletta. Le risposte sono state osservate in pazienti con istologia duttale (tasso di risposta obiettiva del 39%) e lobulare (tasso di risposta obiettiva del 41%), con una o più mutazioni HER2 e con concomitanti mutazioni di HER3. Come affermano gli autori, «In linea con questo risultato, le combinazioni a base di neratinib sono state recentemente approvate per pazienti con mutazioni attivanti HER2 dalle linee guida del National Comprehensive Cancer Network. Inoltre, in 16 pazienti arruolate in questo studio l’analisi del DNA recuperato dalla biopsia d’archivio ha mostrato una mutazione HER2, confermando che queste alterazioni patogene sono presenti molto precocemente nell’evoluzione del tumore. Ciò implica che in futuro, con un maggiore utilizzo precoce del Next Generation Sequencing e quindi con una maggiore rilevazione di mutazioni HER2 al momento della diagnosi di cancro alla mammella o di resistenza endocrina, i risultati di questo studio potranno indicare l’opportunità di testare combinazioni a base di neratinib in pazienti con carcinoma mammario precoce positivo ai recettori ormonali e con mutazioni di HER2».