Dostarlimab in monoterapia nei tumori solidi con deficit di riparazione dei mismatch

Lo studio GARNET, pubblicato di recente su JAMA Network Open, ha dimostrato che dostarlimab, un inibitore del checkpoint immunitario recentemente approvato, potrebbe essere un’opzione terapeutica ben tollerata e con un’attività antitumorale rapida, robusta e duratura in pazienti con diversi tipi di tumori solidi con deficit di riparazione dei mismatch (dMMR).
I tumori con dMMR e/o elevata instabilità dei microsatelliti presentano un aumento dei linfociti infiltranti il ​​tumore e una maggiore espressione del recettore PD-1 e dei suoi ligandi; allo stesso tempo, la via oncogenica guidata dall’instabilità dei microsatelliti comporta un elevato carico mutazionale del tumore, con neoantigeni altamente immunogenici. Queste caratteristiche fanno dei tumori con dMMR e alta instabilità dei microsatelliti possibili candidati per l’inibizione dei checkpoint con anti-PD-1 e anti-PD-L1. Lo studio GARNET è uno studio di fase I non randomizzato che ha valutato l’inibitore del checkpoint immunitario dostarlimab (500 mg per via endovenosa ogni 3 settimane, per 4 dosi) in 327 pazienti con tumori solidi con dMMR (nel 43% dei casi cancro dell’endometrio, nel 32% cancro del colon-retto), sottoposti ad almeno una precedente linea terapeutica. A una mediana di follow-up pari a 27,7 mesi, i risultati hanno mostrato un tasso di risposta obiettiva del 44%; il 72% dei pazienti che hanno risposto alla terapia ha avuto una risposta della durata di 12 o più mesi; la mediana di sopravvivenza libera da progressione di malattia è stata di 6,9 mesi e la probabilità di sopravvivenza libera da progressione di malattia a 24 mesi è stata del 40,6%. La sicurezza è risultata coerente con la classe di farmaci e non sono stati osservati nuovi segnali relativi agli eventi avversi. «I tumori di stadio avanzato progrediti durante o dopo una precedente chemioterapia, con o senza una contemporanea terapia a bersaglio molecolare, in genere si associano a esiti sfavorevoli. Questi dati supportano l’uso di dostarlimab in monoterapia nei pazienti con tumori solidi con dMMR e forniscono prove della durabilità della risposta in questo contesto. Dostarlimab ha comportato benefici clinicamente significativi a lungo termine, con un profilo di sicurezza soddisfacente, in tumori solidi con dMMR nei quali mancano adeguate opzioni terapeutiche», concludono gli autori.