Divarasib in tumori solidi con mutazione di KRAS G12C

Divarasib, un inibitore covalente altamente potente e selettivo di KRAS G12C, ha dimostrato di indurre risposte cliniche durature in una varietà di tumori solidi metastatici positivi a KRAS G12C in un articolo recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine.
In questo studio di fase 1, un totale di 137 pazienti con vari tumori solidi avanzati o metastatici (fra cui 60 con cancro del polmone non a piccole cellule e 55 con carcinoma del colon-retto) portatori di una mutazione KRAS G12C hanno ricevuto divarasib somministrato per via orale una volta al giorno a dosi variabili da 50 a 400 mg. I risultati non mostrano effetti tossici dose-limitanti o decessi correlati al trattamento; eventi avversi correlati alla terapia si sono verificati nel 93% dei pazienti (fa cui eventi di grado 3 nell’11%, eventi di grado 4 nell’1%). Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno comportato una riduzione della dose nel 14% dei pazienti e l’interruzione della terapia nel 3%. Tra i pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule una risposta confermata è stata osservata nel 53,4% dei pazienti e la mediana di sopravvivenza libera da progressione di malattia è risultata pari a 13,1 mesi; tra i pazienti con cancro del colon-retto, è stata osservata una risposta confermata nel 29,1% dei pazienti e la mediana della sopravvivenza libera da progressione di malattia è stata di 5,6 mesi; risposte sono state osservate anche in pazienti con altri tumori solidi. La valutazione del DNA tumorale circolante ha mostrato una diminuzione della frequenza allelica della variante KRAS G12C associata alla risposta e ha identificato alterazioni genomiche che potrebbero conferire resistenza a divarasib. Come affermano gli autori, «Nei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule o cancro del colon-retto, divarasib sembra comportare più risposte e una sopravvivenza libera da progressione di malattia più lunga rispetto ai risultati osservati con gli attuali inibitori KRAS G12C in monoterapia. Il profilo di sicurezza e l’incoraggiante attività antitumorale come singolo agente rendono divarasib un candidato clinico promettente, sia da solo che in combinazione con altre terapie antitumorali. È necessario identificare nuove strategie efficaci per ritardare e prevenire la resistenza agli inibitori di KRAS G12C: a tale scopo, in questo studio tuttora in corso, stiamo valutando divarasib in combinazione con altre terapie antitumorali», concludono gli autori.